KLIMATSKE PROMENE KAO IZAZOV U POTRAZI ZA NOVIM ANTIMALARIKOM

Sažetak

Malarija, bolest koja pogađa milione ljudi širom sveta, je parazitska infekcija uzrokovana protozoama roda Plasmodium. Danas je poznato pet vrsta koje izazivaju malariju kod čoveka: P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale i P. knowlesi. Vektori odgovorni za prenošenje ove bolesti su ženke komaraca roda Anopheles. Malarija predstavlja najveći zdravstveni problem sa kojim se suočavaju zemlje u razvoju, a najviše stope morbiditeta i mortaliteta beleže se u zemljama Afrike i Jugoistočne Azije. Međutim, usled klimatskih promena i masovnih migracija stanovništva, autohtoni slučajevi malarije sve češće se pojavljuju sporadično (Korzika, Italija, Španija), pa i epidemijski (Grčka), i u zemljama ili regionima u kojima je ova bolest smatrana eradikovanom. Međutim, paraziti Plasmodium postaju rezistentni na gotovo sve konvencionalno dostupne antimalarike, anofelični vektori su rezistentni na insekticide, a vakcina i dalje ne postoji. S obzirom na opisanu situaciju, postoji hitna potreba za novim antimalaricima. Sintetski hinolinski derivati najviše obećavaju, a među njima je za hemijske modifikacije najpogodnija struktura 4-aminohinolina. Ovde predstavljamo aktivnost deset novih benzotiofenskih, tiofenskih i benzenovih aminohinolina. Antimalarijska aktivnost ovih jedinjenja u in vitro sistemu ispitana je kolorimetrijskim esejom laktat dehidrogenaze na dva soja P. falciparum, 3D7, koji je osetljiv na hlorokvin (CQ) i Dd2, koji je rezistentan na CQ. Pet jedinjenja koja su bila dostupna za ispitivanje u in vivo sistemima u preliminarnim eksperimentima su se pokazala kao netoksična. Njihova antimalarijska aktivnost u in vivo sistemu ispitana je primenom modifikovanog Thompson-ovog test na ženkama miševa soja C57Bl/6 inficiranim ANKA sojem P. berghei. Svih pet jedinjenja primenjenih u dozi od 160 mg/kg/dan tokom 3 dana produžilo je preživljavanje inficiranih životinja u odnosu na kontrolnu grupu. Životinje iz kontrolne grupe uginule su do 7. dana sa prosečnom parazitemijom od 15%. Među tretiranim miševima primećen je dvojak ishod; naime, dvotrećinska većina miševa uginula je do 17. dana sa niskom srednjom parazitemijom od 5%, dok je jedna trećina preživela duže sa prosečnom hiperparazitemijom od 70%. Konkretno, pet miševa preživelo je u proseku 25 dana, od kojih su dva bila živa čak do 31. dana. Značajan antimalarijski potencijal ove serije aminohinolina ogleda se u njihovoj odličnoj in vitro aktivnost prema rezistentnom P. falciparum soju i zapaženoj aktivnost u in vivo sistemu. Najznačajniji rezultati odnose se na aktivnost jedinjenja ClAQ7, ClAQ9 i ClAQ11 koja su tretiranim životinjama obezbedila otpornost na razvoj cerebralne malarije i omogućila da miševi skloni neurološkom sindromu umesto pomenutog sindroma razviju hiperparazitemiju.