Sažetak
Razvijena je formulacija tableta sa niskom dozom Alprazolama, potentnog benzodiazepinskog derivata, imajući u vidu da je postizanje odgovarajuće uniformnosti sadržaja aktivne supstance u praškastim mešavinama i tabletama veliki izazov. Upotrebljene su dve vrste laktoze monohidrata (Tablettose 80 i Granulac 200) i dva tipa procesa suvog mešanja (high-shear i “in bulk”). Da bi se procenio uticaj varijabli (brzina mešanja, vreme mešanja, nivo punjenja high-shear i kockastog miksera, vrste laktoze monohidrata) i njihove interakcije na odgovor (uniformnost sadržaja alprazolama u praškastim mešavinama), generisan je Factorial 24 dizajn (4 faktora, 2 nivoa, 1 blok) za svaku vrstu miksera. Za high-shear mešanje korišćen je Response Surface, D-optimal Factorial 24 dizajn (2 replikacije i 31 eksperiment), dok je za “in bulk” mešanje korišćen Response Surface, Central Composite Factorial 24 dizajn (34 eksperimenata). Procesni parametri high-shear miksera su varirani u sledećim opsezima: nivo punjenja od 70-100%, brzina impelera od 50-300 rpm i vreme mešanja od 2-10 minuta. Za kockasti mikser upotrebljeni su sledeći opsezi procesnih parametra: nivo punjenja od 30-60%, brzina mešanja od 20-390 rpm i vreme mešanja od 2-10 minuta. Raman spektroskopija zajedno sa validiranim modelom Partial Least Square (PLS) regresije je korišćena kao Process Analytical Technology (PAT) alatka za određivanje sadržaja i praćenje uniformnosti sadržaja alprazolama. Design of Experiments, (DoE) model je primenjen za optimizaciju procesa mešanja u pogledu postizanja odgovarajuće uniformnosti sadržaja alprazolama koristeći high-shear mešanje i diluent Tablettose 80. Desirability function otkriva da bi primena sledećih procesnih parametara: vreme mešanja od 2 minuta, brzina mešanja od 300 rpm i nivo punjenja miksera od 70%, omogućila proizvodnju praškastih mešavina sa najnižom varijabilnošću sadržaja alprazolama. Tri nezavisne laboratorijske serije tableta sa niskom dozom alprazolama, proizvedene high-shear mešanjem sa ovim procesnim parametrima, odgovaraju zahtevima Evropske farmakopeje za sadržaj alprazolama i uniformnost doziranih jedinica.Ključne reči
Array
Array
Array
Array
Reference
1. Jakubowska E, Ciepluch N. Blend Segregation in tablets manufacturing and its effect on drug content uniformity - A Review. Pharmaceutics. 2021; 13(11):1909.
2. Kukkar V, Saharan VA, Kataria MK, Gera M, Choudhury PK. Mixing and formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions. Thai J Pharm Sci. 2008; 32:43-58.
3. Makraduli L, Makreski P, Geskovski N. Improvement of content uniformity in low-dose powder blends: critical formulation and process variables. Macedonian Pharmaceutical Bulletin. 2022; 68(03):221-222.
4. Deveswaran R, Bharath S, Basavaraj BV, Abraham S, Furtado S, Madhavan V. Concepts and techniques of pharmaceutical powder mixing process: A current update. Research J Pharm and Tech. 2009; 2(2): 245-249
5. Makraduli L, Makreski P, Goracinova K, Stefov S, Anevska M, Geskovski N.. A comparative approach to screen the capability of Raman and Infrared (Mid- and Near-) spectroscopy for quantification of low-active pharmaceutical ingredient content solid dosage forms: The case of Alprazolam. Appl Spectrosc. 2020; 74(6):661-673.
6. Saharan VA, Kukkar V, Kataria M, Kharb V, Choudhury PK. Ordered mixing: mechanism, process and applications in pharmaceutical formulations. Asian J Pharm Sci. 2008; 3(6):240-259.
7. Hancock BC, Garcia-Munoz S. How do formulation and process parameters impact blend and unit dose uniformity? Further Analysis of the Product Quality Research Institute Blend Uniformity Working Group industry survey. J Pharm Sci. 2013; 102:982-986.
8. De Beer TRM, Bodson C, Dejaegher B, Walczak B, Vercruysse P, Burggraeve A. et al. Raman spectroscopy as a process analytical technology (PAT) tool for the in-line monitoring and understanding of a powder blending process. J Pharm Biomed Anal. 2008; 48(3):772-779.
9. Vergote GJ, De Beer TRM, Vervaet C, Remon JP, Baeyens WRG, Diericx N. et al. In-line monitoring of a pharmaceutical blending process using FT-Raman spectroscopy. Eur J Pharm Sci. 2004; 21(4):479-485.
10. Crouter A, Briens L. Methods to assess mixing of pharmaceutical powders. AAPS Pharm Sci Tech. 2019; 23;20(2):84.
11. Šašić S. Raman mapping of low-content API pharmaceutical formulations. I. Mapping of Alprazolam in Alprazolam/ Xanax tablets. Pharm Res. 2007; 24(1):58-65.
12. Hausman DS, Cambron RT, Sakr A.. Application of Raman spectroscopy for on-line monitoring of low dose blend uniformity. Int J Pharm. 2005; 298(1):80-90.
13. Technical Brochure, “Meggle”, 2017
14. Technical Brochure - Experts in excipients, “Meggle”, 2022
- Autori zadržavaju autorska prava i pružaju časopisu pravo prvog objavljivanja rada i licenciraju ga "Creative Commons Attribution licencom" koja omogućava drugima da dele rad, uz uslov navođenja autorstva i izvornog objavljivanja u ovom časopisu.
- Autori mogu izraditi zasebne, ugovorne aranžmane za neekskluzivnu distribuciju članka objavljenog u časopisu (npr. postavljanje u institucionalni repozitorijum ili objavljivanje u knjizi), uz navođenje da je članak izvorno objavljen u ovom časopisu.
- Autorima je dozvoljeno i podstiču se da postave objavljeni članak onlajn (npr. u institucionalni repozitorijum ili na svoju internet stranicu) pre ili tokom postupka prijave rukopisa, s obzirom da takav postupak može voditi produktivnoj razmeni ideja i ranijoj i većoj citiranosti objavljenog članka (Vidi Efekti otvorenog pristupa).